Similitud de la infección por MHV-A59 y la COVID-19

En una entrada anterior realizada en nuestro blog, ya señalamos el valor que muestra la bibliografía disponible respecto a infecciones por el coronavirus del ratón MHV en la compresión de la infección COVID-19 causada por el SARS-Cov-2 en humanos.   Realizando una búsqueda más amplia en la bibliografía disponible en repositorios internacionales, hemos encontrado estudios ya realizados en ratón con MHV de un tremendo valor científico que queremos compartir y hacer comprensibles para todos. El estudio que resumimos en esta entrada puede ser consultado íntegramente aquí.

El coronavirus del ratón MHV A59 es un coronavirus clasificado taxonómicamente como tipo 2a dentro de los beta-coronavirus.  El MHV-A59 se encuentra muy próximo al coronavirus humano HcoV-OC43, que a su vez es muy similar al SARS-CoV, ambos incluidos en el grupo 2b.

Se han asociado las siguientes patologías a infección por MHV-A59 en ratón:

  • Infección de células pulmonares, causando patología similar al SARS Y MERS, en ratones C57BL/6.
  • Hepatitis.
  • Hepatitis autoinmune.
  • Involución del timo.
  • Hipergammaglobulemia.
  • Desmielinización transitoria.
  • Presencia del virus en tejido cerebral.
  • Retención de gases en el intestino.

Descripción de la infección respiratoria experimental en ratones C57BL/6 por MHV-A59.

La infección experimental con MHV-A59 en ratones C57BL/6 se provocó mediante una inoculación intranasal de un cultivo vírico con dos concentraciones sub-letales distintas de virus:

  1. 15.000 pfu (unidad formadora de placas, sería algo equivalente al número de partículas víricas).
  2. 150.000 pfu.
Dosis infectiva, pfuNúmero de animales - Día 2 post-infecciónNúmero de animales - Día 5 post-infecciónNúmero de animales - Día 8 post-infecciónNúmero de animales - Día 11 post-infecciónNúmero de animales - Día 30 post-infección
15.000 pfu55555
150.000 pfu55555
Grupo control, no infectado33333

Ambas dosis causaron signos y síntomas en los animales a partir del día 3 post-infección, presentando dificultad al desplazarse, inactividad, postura encorvada y pelo erizado, signos de dolor en ratones.  A partir del día 6 post-infección los animales ya presentaban signos claros de dificultad respiratoria, pérdida de apetito y pérdida de peso.  Todos los animales, excepto 1 que murió el día 10 post-infección, perteneciente al grupo de dosis alta, superaron la enfermedad satisfactoriamente al fin del ensayo, que duró 30 días.

Replicación del virus MHV-A59  en los ratones infectados experimentalmente:

  • El virus MHV-A59 iniciaba su replicación en el tejido pulmonar a partir del día 2 post-infección, alcanzando concentraciones de hasta 5 millones de partículas víricas por gramo de tejido pulmonar.
  • El virus MHV-A59 pudo ser detectado, mediante RT-PCR, hasta el día 8 post-infección en el tejido pulmonar, en una concentración de 100 pfu/gramo de tejido.  Después de ese día, la cantidad de virus permaneció no detectable por RT-PCR, es decir, por debajo del límite de detección de la técnica.
  • El 60% de los animales del grupo con menor dosis infectiva pudo eliminar el virus el día 5 post-infección, mientras que en el grupo con mayor dosis infectiva fue el 20% de los animales.

Lesiones observadas en los ratones infectados experimentalmente por MHV-A59:

  • Ambos grupos de infección mostraron la misma progresión de neumonitis aguda a crónica, resolviéndose por sí misma al final de los 30 días del ensayo, con la excepción de 1 animal, que murió el día 10 post-infección.  La tasa de mortalidad fue del 2%, cálculo realizado a partir de la mortalidad de los grupos de infección.
  • Ambos grupos de infección mostraron signos de respuesta de inflamación aguda, incluyendo adelgazamiento de los septos alveolares y descamación del epitelio respiratorio de los bronquiolos.  El daño tisular se exacerbó entre los días 8-9 post-infección , apareciendo hemorragias de vasos pequeños.  A medida que la infección pulmonar fue progresando, se pudo observar la presencia de fibrosis en los septos alveolares y también en las paredes bronquiales.
  • Los daños histopatológicos en el tejido pulmonar de los ratones infectados se asociaron a la infiltración leucocitaria de los pulmones en todos los casos.  Ambos grupos de infección, el de dosis baja y el de dosis alta, mostraron infiltración leucocitaria en paredes alveolares,  compuesta principalmente por macrófagos, neutrófilos , eosinófilos y linfocitos.

Respuesta pro – inflamatoria a la infección por MHV-A59.

  • La respuesta innata interferón – IFN tipo I fue limitada, con inducción transitoria de la respuesta IFN- beta sólo detectada mediante RT-PCR el día 2 post-infección.  La respuesta IFN alfa 4 fue nula durante el resto del ensayo.
  • Los resultados sugieren que la infección por MHV-A59 en tejido pulmonar elude la respuesta inmune innata tipo interferón I – IFN I.
  • Estos resultados, en concordancia con otros publicados anteriormente, sugieren que los coronavirus han evolucionado produciendo una estrategia efectiva de evasión de la respuesta anti-viral de interferón  IFN-I tipo 1.
  • En contraposición, se observó una sobre-producción de IP-10 e interferón gamma – IFN gamma en el tejido pulmonar, sobretodo en la fase inicial de la infección, lo que sugiere la participación de  macrófagos y de células NK en el daño del tejido pulmonar.
  • Otras citocinas sobre-producidas durante la infección experimental por MHV-A59:  TNF-alfa e IL-1beta.  IL-6 subió mucho hasta el día 2 post-infección pero luego se normalizó.
  • Las vías de activación de linfocitos T (Th1 y Th2)  no mostraron diferencias significativas en tejido pulmonar respecto al grupo control, lo que sugiere que son determinantes en la aparición de daño del tejido pulmonar.

Conclusiones:

  1. Los coronavirus murinos  que causan infección pulmonar pueden ser un modelo muy valioso en el estudio del síndrome agudo respiratorio o SARS causado por coronavirus humanos como el SARS-CoV, MERS-CoV e incluso SARS-CoV-2.
  2. La severidad de la infección por MHV-A59 en tejido pulmonar es proporcional a la replicación del virus en el mismo.
  3. El daño causado parece responder a la elevada cantidad de citocinas inflamatorias producidas durante la infección en tejido pulmonar.

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